英國警示氨基糖苷類藥物線粒體突變患者耳聾風險增加

  2021年1月7日，英國醫(yī)療與健康產品管理局（MHRA）發(fā)布消息，有證據表明，線粒體突變患者中氨基糖苷相關耳毒性的風險增加，包括患者的氨基糖苷血清水平在推薦范圍內的情況。這些線粒體突變罕見，外顯率不確定?；驒z測不應推遲急需的氨基糖苷類藥物治療，但可以考慮，尤其是在開始反復或長期治療前。

  給醫(yī)務人員的建議

  ? 氨基糖苷類藥物的使用可導致罕見的耳毒性病例；一些證據表明線粒體突變（尤其是m.1555A>G突變）與這種耳毒性的風險增加有關。

  ? 有些病例報告了線粒體突變患者的耳毒性，這些患者的氨基糖苷血清水平在推薦范圍內。

  ? 這些線粒體突變罕見，所觀察到的耳毒性效應增加的外顯率未知。

  ? 考慮在患者中進行基因檢測的必要性，尤其是那些在需要反復或長期使用氨基糖苷治療的患者中，但不得為進行檢測而推遲緊急治療。

  ? 在易感突變患者中做出處方決策時，請考慮氨基糖苷類藥物治療的必要性與其他可用選擇。

  ? 為盡量減少包括耳毒性在內的不良事件風險，建議對所有患者持續(xù)監(jiān)測（治療前、治療中和治療后）腎功能（血清肌酐、肌酐清除率）和聽覺功能以及肝臟和實驗室指標。

  ? 建議已知線粒體突變或有耳毒性家族史的患者在使用氨基糖苷類藥物前應告知醫(yī)師或藥師。

  氨基糖苷類藥物耳毒性風險提示

  氨基糖苷是廣譜殺菌抗生素。包括慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素和新霉素。氨基糖苷類藥物的治療窗較窄，可產生毒性，包括腎毒性和耳毒性，其可導致永久性聽力損失。這種效應與治療的劑量和持續(xù)時間有關，并因腎臟或肝臟損害或兩者兼有而加劇，在老年人和新生兒中更可能發(fā)生。

  為降低全身用氨基糖苷類藥物的耳毒性風險，建議定期進行血清濃度監(jiān)測，以維持氨基糖苷水平低于耳蝸-前庭系統的毒性閾值。每種藥物的產品信息均提供了毒性閾值方面的劑量考慮和建議。對于有其他危險因素的患者，聽覺、前庭和腎功能的評估尤為必要。

  線粒體突變與氨基糖苷耳毒性評估

  2020年，出于線粒體突變對氨基糖苷類藥物耳毒性風險影響方面的擔憂，MHRA進行了一項安全性評估。MHRA檢索到多項已發(fā)表的流行病學研究表明，在m.1555A>G突變的患者中給予氨基糖苷類藥物發(fā)生耳聾的風險增加。也有m.1555A>G患者在推薦血清水平內使用氨基糖苷發(fā)生耳聾的病例報道。一些病例與母親有耳聾病史和/或線粒體突變有關。

  盡管未發(fā)現新霉素、慶大霉素、阿米卡星或妥布霉素外用制劑的病例，但基于共同的作用機制，在毒性部位（耳部）使用新霉素和其他氨基糖苷類藥物有可能產生類似效應。m.1555A>G突變是最常見的線粒體DNA（mtDNA）突變，在一般人群中估計患病率為0.2％¹。該突變與感音神經性耳聾有關，并發(fā)生于母系遺傳性耳聾的家庭中。

  對于母親有耳聾病史和/或線粒體突變且需要氨基糖苷治療的患者，臨床醫(yī)師應遵循當地的線粒體突變篩查指南。基因篩查可能特別適用于需要反復或長期使用氨基糖苷類藥物治療且耳毒性風險增加的患者。

  證據和案例報告

  MHRA的評估集中于4項關鍵的流行病學研究^2,3,4，這些研究報告了線粒體突變與使用氨基糖苷類藥物引起耳聾風險增加之間的關聯。此外，從醫(yī)學文獻中發(fā)現了10例表明該毒性的病例報告。合理的生物學機制進一步支持了這一證據，其中突變的線粒體核糖體更類似于細菌核糖體，可能為氨基糖苷提供結合位點；這一效應已在生化試驗中得到證實⁵。

  盡管由于線粒體突變的罕見性，許多流行病學研究的統計功效比較低，但認為證據足以更新存在全身吸收或在毒性部位（耳部）使用的氨基糖苷類藥品的產品信息。產品信息將進行更新，以包括已知線粒體突變的患者潛在的耳毒性風險增加的警告。若患者知曉（或認為自己有）線粒體疾病，則患者信息手冊（patient information leaflet）會要求患者在使用該藥物之前與其醫(yī)師或藥師溝通。

  這些線粒體突變罕見，所觀察到的耳毒性效應增加的外顯率未知。對于已知有易感突變的患者，在處方時必須考慮氨基糖苷類藥物治療的必要性和可用的替代治療方案，這一點非常重要。

  

  參考文獻：

  1.  W and others. Mitochondrial mutation m. 1555A> G as a risk factor for failed newborn hearing screening in a large cohort of preterm infants. BMC Pediatrics 2014; volume 14: number 210 (viewed 1 May 2020).

  2. Ealy M and others. The prevalence of mitochondrial mutations associated with aminoglycoside-induced sensorineural hearing loss in an NICU population. Laryngoscope 2011; volume 121; pages 1184–86 (viewed 1 May 2020).

  3. Estivill X and others. Familial progressive sensorineural deafness is mainly due to the mtDNA A1555G mutation and is enhanced by treatment with aminoglycosides. The American Journal of Human Genetics 1998; volume 62: pages 27–35 (viewed 1 May 2020).

  4. Johnson RF and others. Genetic mutations and aminoglycoside-induced ototoxicity in neonates. Otolaryngol Head Neck Surg 2010; volume 142: pages 704–07 (viewed 1 May 2020).

  5. Gao Z and others. Mitochondrial DNA mutations associated with aminoglycoside induced ototoxicity. Journal of Otology 2017; volume 12: pages 1–8 (viewed 1 May 2020).

  （英國醫(yī)療與健康產品管理局MHRA網站）

  原文鏈接：

https://www.gov.uk/drug-safety-update/aminoglycosides-gentamicin-amikacin-tobramycin-and-neomycin-increased-risk-of-deafness-in-patients-with-mitochondrial-mutations

加拿大警示奧司他韋潛在的出血風險

  2021年1月8日，加拿大衛(wèi)生部評估了達菲（奧司他韋）及其仿制藥潛在的出血風險，所審查的信息對于總體出血風險尚無定論；然而，評估得出結論認為使用奧司他韋與下消化道出血風險之間可能存在聯系。

  奧司他韋在加拿大用于治療或預防流感的發(fā)病。在加拿大奧司他韋的產品安全性信息中，包括了基于上市后使用經驗的腸道（胃腸道）出血風險方面的信息。本審查由日本藥品和醫(yī)療器械局（PMDA）就總體出血風險對奧司他韋產品安全性信息進行更新引起，這次審查的目的是評估加拿大是否需要采取其他措施。

  加拿大衛(wèi)生部審查了從加拿大警戒數據庫、全球數據庫以及已發(fā)表文獻中檢索到的相關信息，回顧了59例接受奧司他韋治療的患者出血的病例報告（4例加拿大病例，55例國外病例）。在59例病例報告中，42例報告顯示使用奧司他韋與出血之間可能存在聯系，其中22例涉及下消化道出血（胃腸道出血）。3例與使用奧司他韋可能無關，14例（4例加拿大病例）由于多種因素而無法評估，例如既往疾病方面的信息不完整，報告中缺乏詳細信息，以及可能引起不良事件的合并感染。

  加拿大衛(wèi)生部還審查了科學文獻中發(fā)表的5篇關于出血風險和使用奧司他韋的文章。5篇文章中有4篇提供的信息不足以支持潛在出血風險與使用奧司他韋之間的聯系。

  此外，加拿大衛(wèi)生部審查了已發(fā)表的科學文獻中的4篇文章，證明奧司他韋與華法林（一種可能導致出血的血液稀釋劑）之間可能存在相互作用。總體而言，此次審查未發(fā)現支持奧司他韋與華法林之間相互作用導致出血增加的證據。

  所審查的信息對于總體出血的風險尚無定論。但是，此次審查得出結論：使用奧司他韋與下消化道出血的風險之間可能存在聯系。鑒于目前加拿大奧司他韋的產品安全性信息中已經包含了胃腸道出血風險的信息，目前無需更新。加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測奧司他韋的安全性信息，以識別和評估潛在的風險。若發(fā)現任何新的健康風險，加拿大衛(wèi)生部將及時采取適當措施。

  （加拿大衛(wèi)生部Health Canada網站）

  原文鏈接：

https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00255

 

歐盟修訂含氟氯西林藥品說明書

  2021年1月，歐盟考慮了藥物警戒風險評估委員會（PRAC）氟氯西林定期安全性更新報告（PSUR）的評估報告，得出的科學結論為：鑒于文獻和自發(fā)報告中關于低鉀血癥風險的可用數據以及合理的作用機制，主審成員國認為氟氯西林與低鉀血癥之間存在可能的因果關系，其結論為相應修訂含氟氯西林藥品的產品信息。鑒于文獻和自發(fā)報告中食道疼痛和相關事件方面的可用數據，包括一些病例中的強時間關聯性和10例病例的去激發(fā)陽性，且考慮到合理的作用機制，主審成員國認為氟氯西林口服制劑與食道疼痛及相關事件之間存在合理的因果關系，主審成員國的結論為：含氟氯西林口服制劑的產品信息應做相應修改。人用藥品互認和非集中審評程序協調組（CMDh）同意了PRAC的科學結論。根據對氟氯西林的科學結論，CMDh認為，根據擬定變更的產品信息，含氟氯西林藥品的獲益-風險平衡保持不變。

  針對含氟氯西林的所有劑型藥品產品特性概要（SPC），修訂內容如下：

  ? 在第4.4節(jié)下增加以下警告信息：使用氟氯西林可能引起低鉀血癥（可能危及生命），尤其是在高劑量時。氟氯西林引起的低鉀血癥對補鉀有抗性。在高劑量氟氯西林治療期間，建議定期監(jiān)測鉀水平。氟氯西林與誘導低血癥的利尿劑合用或存在其他低鉀血癥危險因素（如營養(yǎng)不良、腎小管功能障礙）時也應注意該風險。

  ? 在第4.8節(jié)下器官系統分類（SOC）代謝和營養(yǎng)疾病項下增加低鉀血癥的不良反應，其發(fā)生頻率為未知（無法從可用數據中估算）。

  針對含氟氯西林口服制劑的產品特性概要（SPC），修訂內容如下：

  ? 在第4.2節(jié)下的用法中，針對膠囊和片劑增加以下內容：本品應至少在飯前1小時或飯后2小時服用。應用一整杯水（250毫升）送服，以降低食道疼痛的風險（見第4.8節(jié)）?；颊卟粦诜帽酒泛罅⒓刺上隆ａ槍诜苫鞈覄┰黾右韵聝热荩嚎诜苫鞈覄辽僭陲埱?小時或飯后2小時服用。之后應喝滿一杯水（250毫升），以減少食道疼痛的風險（見第4.8節(jié)）。患者不應在服用本品后立即躺下。

  ? 在第4節(jié)下可能的副作用中針對所有口服劑型增加以下內容：食道（連接口與胃的食管）疼痛和其他相關癥狀，例如吞咽困難、燒心、喉刺激或胸痛。發(fā)生頻率未知（無法從可用數據中估算）。

  （歐洲藥品監(jiān)督管理局EMA網站）

  原文鏈接：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/psusa/flucloxacillin-cmdh-scientific-conclusions-grounds-variation-amendments-product-information/00001402/202003_en.pdf

 

加拿大警示含索非布韋藥品重度皮膚不良反應的潛在風險

  2021年1月27日，加拿大衛(wèi)生部評估了含索非司布韋藥品的重度皮膚不良反應（SCAR）潛在風險。加拿大衛(wèi)生部對現有信息的審查得出結論，使用含索非布韋藥品與史-約綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）的風險之間可能存在關聯，但未確認與其他類型的SCAR之間存在關聯。含索非布韋藥品在加拿大批準用于治療慢性丙型肝炎病毒感染。

  加拿大衛(wèi)生部審查了使用索非布韋治療的患者發(fā)生SCAR的潛在風險。此次審查由歐洲藥品管理局（EMA）對所有含索非布韋產品的安全性信息進行更新引發(fā)，此次更新增加了SJS（SCAR的一種類型）風險。此次審查的目的是確定加拿大是否需要采取類似措施。

  SCAR是一組涉及皮膚和某些器官內層的嚴重、可能危及生命的藥品不良反應。此次安全性審查的重點是特定類型的SCAR：SJS和中毒性表皮壞死松解癥（TEN，SJS的一種更嚴重形式）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病（AGEP）、伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀的藥物反應（DRESS）、多形性紅斑（EM）和大皰性皮炎（BD）。雖然SCAR罕見，但在某些情況下會導致住院和死亡。

  加拿大衛(wèi)生部審查了從加拿大警戒數據庫、全球數據庫、已發(fā)表文獻以及制造商提供的信息中檢索到的相關信息，回顧了13例使用含索非布韋藥品的患者出現SCAR的病例報告（均為國外病例）。在13例病例報告中，有6例涉及SJS/TEN（4例SJS、1例TEN、1例不明是SJS還是TEN），5例涉及EM，2例涉及BD。在6例SJS/TEN病例報告中，1例（SJS）與使用索非布韋很可能有關，4例（2例SJS、1例TEN、1例TEN/SJS）可能有關，1例（SJS）可能無關。在5例EM病例報告中，4例與使用含索非布韋藥品可能有關；1例報告由于報告中的信息有限、原患疾病以及患者的合并用藥，無法進一步評估。在這些報告中評估多形性紅斑的風險具有挑戰(zhàn)性，因為丙型肝炎可能是EM的病因。2例BD病例由于一些影響因素無法進一步評估，例如既往病史的信息不完整、報告中缺乏詳細信息以及可能導致BD的合并感染。

  加拿大衛(wèi)生部對現有信息的審查得出結論，使用含索非布韋藥品與SJS風險之間可能存在關聯，但未確認與其他類型的SCAR風險有關。加拿大衛(wèi)生部將與制造商合作，更新所有含索非布韋藥品的加拿大產品安全性信息，在“上市后藥品不良反應”項下增加SJS風險，以告知醫(yī)務人員和患者此風險。加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測含索非布韋藥品的安全性信息，以識別和評估潛在危害。若發(fā)現任何新的健康風險，加拿大衛(wèi)生部將及時采取適當措施。

  （加拿大衛(wèi)生部Health Canada網站）

  原文鏈接：

https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00256

 

英國提示芬戈莫德的嚴重肝損傷和皰疹性腦膜腦炎風險

  2021年1月7日，英國藥品與健康產品管理局（MHRA）發(fā)布消息稱，在芬戈莫德出現嚴重肝損傷報告后對其肝功能監(jiān)測要求和停用標準進行了更新。在治療期間，還報告了由單純皰疹病毒和水痘帶狀皰疹病毒引起的腦炎和腦膜炎的死亡病例。若患者出現任何肝功能障礙或腦膜腦炎的臨床癥狀，建議立即就醫(yī)。若確認有明顯的肝損傷或皰疹性腦膜腦炎，應停止使用芬戈莫德。

  芬戈莫德（商品名為Gilenya）批準用于治療患有高度活動性復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥，對至少一種改善病情療法無反應或者為重度疾病且進展迅速的10歲及以上患者。

  嚴重肝損傷風險

  在臨床試驗中，接受每日0.5 mg芬戈莫德的成人患者中有8%出現ALT升高且超過正常上限（ULN）的3倍，而安慰劑組僅2%患者出現上述情況。若血清轉氨酶大于5倍ULN，則停用芬戈莫德。轉氨酶水平通常在治療1年內升高，停用芬戈莫德后2個月內恢復正常。使用芬戈莫德再治療導致一些患者轉氨酶水平升高支持了其與肝損傷的因果關系。

  近期，一項歐洲安全性數據審查發(fā)現，在芬戈莫德治療開始后10天至5年內發(fā)生了7例臨床顯著的肝損傷，包括3例需要肝移植的急性肝衰竭上市后報告。2例患者肝臟標本顯示亞大片（submassive）肝壞死，其中1例還含有急性肝炎的特征。截至2020年8月31日，全球已有超過30.72萬例多發(fā)性硬化癥患者（836,200患者-年）在臨床試驗和常規(guī)臨床實踐中接受芬戈莫德治療。在英國，2011年上市以來僅近1萬例患者接受芬戈莫德（Gilenya）治療。

  MHRA通過黃卡計劃未收到任何與芬戈莫德治療存在因果關系的急性肝衰竭或嚴重肝損傷（定義為3倍ULN或更高水平的AST或ALT，且膽紅素或黃疸升高）的英國本土報告。然而，MHRA要求醫(yī)務人員繼續(xù)警惕英國患者的疑似藥品不良反應，并報告任何疑似病例。

  由于近期報告病例的嚴重性，肝臟監(jiān)測和停藥標準的建議（在說明書中）已得到加強，以最大限度降低患者肝損傷的風險。芬戈莫德（Gilenya）的上市許可持有人已致函處方醫(yī)師告知這一新建議。

  腦膜腦炎風險的新信息

  在安全性審查考慮了其可引起內臟或中樞神經系統傳播感染的報告病例（其中一些報告是致命的）后，更新了產品說明書安全性信息中芬戈莫德帶狀皰疹/單純皰疹感染風險方面的建議。

  在芬戈莫德治療期間及最后一次服藥后2個月內，如有發(fā)熱或感染（包括流感或帶狀皰疹）癥狀或腦膜炎或腦炎癥狀，應立即就醫(yī)。

  產品說明書信息和教育材料將進行修訂，包括嚴重肝損傷、皰疹性腦膜腦炎和隱球菌性腦膜炎風險方面對醫(yī)務人員和患者的最新建議。

  給醫(yī)務人員的建議

  ? 在芬戈莫德治療期間，有少量臨床顯著性的肝損傷病例報道，包括需要移植的急性肝衰竭報告。

  ? 定期監(jiān)測肝功能檢查結果（包括膽紅素）：在開始治療前，治療期間1、3、6、9、12個月，定期監(jiān)測直至停藥后2個月。

  ? 對無肝損傷癥狀和體征的患者，最新的建議為：

   若血清天冬氨酸轉氨酶（AST）或丙氨酸轉氨酶（ALT）水平超過正常上限（ULN）的3倍但低于5倍ULN，且膽紅素水平正常，應更頻繁監(jiān)測肝功能檢查結果。

   若ALT或AST水平超過5倍ULN，或者至少為3倍ULN且膽紅素升高，則停止芬戈莫德使用；當血清肝酶水平恢復正常，對基礎原因進行謹慎風險獲益評估后，可重新開始使用芬戈莫德。

  ? 有肝功能障礙癥狀或體征的患者：

   緊急檢查肝功能檢測結果。

   若證實有明顯的肝損傷，停止使用芬戈莫德；僅在確定肝功能障礙存在其他可能原因后，方可考慮使用芬戈莫德進行進一步治療。

  ? 繼續(xù)警惕芬戈莫德導致的感染；說明書安全性信息已更新，以包括帶狀皰疹/單純皰疹感染以及在內臟或中樞神經系統傳播。

  給患者的建議

  ? 芬戈莫德與嚴重肝損傷的風險相關，需要定期進行血液指標檢查以識別患者在治療前、治療中和治療后存在肝損傷的風險。

  ? 若出現肝損傷的任何癥狀或體征，如感到惡心或嘔吐（無其他原因）、疲勞、腹痛、黃疸（皮膚或眼睛發(fā)黃）或尿液色變，請立即就醫(yī)。

  ? 嚴重且危及生命的一種腦部感染病例（皰疹性腦膜腦炎）已有報道。

  ? 若患者在芬戈莫德治療期間以及最后1次劑量后的8周內出現任何腦部感染癥狀，包括癲癇發(fā)作、頭痛、頸部僵硬、對光過度敏感、皮疹或發(fā)熱，請立即就醫(yī)。

  ? 仔細閱讀醫(yī)師提供的信息手冊和藥品附帶的患者用藥說明，并妥善保存以便再次閱讀。

  （英國醫(yī)療與健康產品管理局MHRA網站）

  原文鏈接：

https://www.gov.uk/drug-safety-update/fingolimod-gilenyav-updated-advice-about-the-risks-of-serious-liver-injury-and-herpes-meningoencephalitis

文章整理：唐長征